Hopital Saint-Antoine - Bâtiment Kourilsky - 4ème étage - 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France
Notre laboratoire s’intéresse aux aspects fondamentaux de la biologie des cellules cancéreuses et de la signalisation cellulaire induite par le TGF-β. Les altérations qui inactivent la signalisation du TGF-β sont connues pour déclencher des événements précoces de la tumorigenèse en supprimant les effets anti-prolifératifs et pro-apoptotiques du TGF-β, tandis qu'une présence excessive de TGF-β dans le microenvironnement tumoral à des stades plus tardifs de la tumorigenèse favorise l'agressivité tumorale en induisant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), invasion, métastase, immunosuppression et chimiorésistance. Les effets biologiques du TGF-β sont déterminés par des événements successifs clés, notamment la biodisponibilité du ligand du TGF-β, la liaison aux récepteurs et la signalisation intracellulaire en aval. Nos projets de recherche visent à comprendre le rôle double et complexe du TGF-β dans le cancer, de la présentation du ligand aux réponses cellulaires. En particulier, nous visons (1) à étudier le rôle nouvellement découvert des exosomes dans la présentation du TGF-β, (2) à approfondir l’étude des ubiquitine ligases E3 dans la signalisation en aval du TGF-β et à comprendre leur implication dans la formation de tumeurs et les métastases, (3) à comprendre les mécanismes impliqués dans les réponses cellulaires induites par le TGF-β au cours des derniers stades de la progression du cancer, notamment l'EMT, la sénescence, l'invasion cellulaire et la chimiorésistance.
Les exosomes tumoraux ont des vésicules extracellulaires sécrétées par les cellules cancéreuses qui portent de nombreuses molécules bioactives qui influencent la tumeur, son environnement et le système immunitaire. Ces messagers biologiques participent à l'agressivité du cancer et sa résistance aux thérapies. Les exosomes tumoraux sont intéressants en médecine prédictive car ils pourraient être détectés dans les fluides biologiques par simple prélèvement. L’équipe s’intéresse au rôle des exosomes dans les fonctions des cytokines et facteurs de croissance. Nos travaux suggèrent une nouvelle fonction des exosomes en fixant les cytokines à leur surface et ainsi les protégeant de la dégradation. Nous proposons de 1/ comprendre les mécanismes moléculaires de fixation des cytokines comme le TGF-β à la surface des exosomes, 2/ de mettre en évidence des interactions exosomes/cytokines dans le plasma des patients atteints de cancer.
Membres d’équipe : I. Petit (CRCN INSERM), O. Ferrigno(CRCN INSERM)
Principales publications:
Fibroblast growth factor-2 bound to specific dermal fibroblast-derived extracellular vesicles is protected from degradation. Petit I, Levy A, Estrach S, Féral CC, Trentin AG, Dingli F, Loew D, Qu J, Zhou H, Théry C, Prunier C, Aberdam D, Ferrigno O. Sci Rep. 2022 Dec 22;12(1):22131. doi: 10.1038/s41598-022-26217-8
Purification of Extracellular Microvesicles Secreted by Dermal Fibroblasts. Petit I, Levy A, Aberdam D. Methods Mol Biol. 2020;2154:63-72. doi: 10.1007/978-1-0716-0648-3_6.
Notre laboratoire étudie les mécanismes d'ubiquitination qui affectent la signalisation du TGF-B au cours de la progression tumorale et métastatique. Plus précisément, nous avons caractérisé différentes E3 ubiquitine ligases, dont Arkadia/RNF111 et WWP1, qui sont dérégulées dans les cancers et modulent la signalisation du TGF-β. Nous recherchons actuellement de nouveaux substrats et modulateurs de ces E3 ubiquitine ligases afin de mieux comprendre leur implication dans la formation des tumeurs et des métastases et concentrons nos efforts sur l'exploitation diagnostique et thérapeutique de nos résultats.
Membre d’équipe : L. Levy (CRCN INSERM). C Prunier (CRCN INSERM), T. Perron (PhD student), S. Colasse (IE).
Principales publications :
The UAS thioredoxin-like domain of UBXN7 regulates E3 ubiquitin ligase activity of RNF111/Arkadia. Amhaz S, Boëda B, Chouchène M, Colasse S, Dingli F, Loew D, Henri J, Prunier C, Levy L. BMC Biol. 2023 Apr 7;21(1):73. doi: 10.1186/s12915-023-01576-4. PMID: 37024974
Quantitative Ubiquitylome Analysis Reveals the Specificity of RNF111/Arkadia E3 Ubiquitin Ligase for its Degradative Substrates SKI and SKIL/SnoN in TGF-β Signaling Pathway. Laigle V, Dingli F, Amhaz S, Perron T, Chouchène M, Colasse S, Petit I, Poullet P, Loew D, Prunier C, Levy L. Mol Cell Proteomics. 2021;20:100173. doi: 10.1016/j.mcpro.2021.100173. Epub 2021 Nov 3. PMID: 34740826
Functional Characterization of a WWP1/Tiul1 Tumor-derived Mutant Reveals a Paradigm of Its Constitutive Activation in Human Cancer. Courivaud T, Ferrand N, Elkhattouti A, Kumar S, Levy L, Ferrigno O, Atfi A, Prunier C. J Biol Chem. 2015 Aug 21;290(34):21007-21018. doi: 10.1074/jbc.M115.642314. Epub 2015 Jul 7. PMID: 26152726
Disruption of the PHRF1 Tumor Suppressor Network by PML-RARα Drives Acute Promyelocytic Leukemia Pathogenesis. Prunier C, Zhang MZ, Kumar S, Levy L, Ferrigno O, Tzivion G, Atfi A. Cell Rep. 2015 Feb 17;10(6):883-890. doi: 10.1016/j.celrep.2015.01.024. Epub 2015 Feb 12. PMID: 25683711
Arkadia, a novel SUMO-targeted ubiquitin ligase involved in PML degradation. Erker Y, Neyret-Kahn H, Seeler JS, Dejean A, Atfi A, Levy L. Mol Cell Biol. 2013 Jun;33(11):2163-77. doi: 10.1128/MCB.01019-12. Epub 2013 Mar 25. PMID: 23530056
Nos recherches portent sur les aspects cellulaires des derniers stades de progression du cancer, pendant lesquels le TGF-β favorise l'agressivité tumorale en induisant l'EMT, associée à l'acquisition de propriétés migratoires et invasives, et à la chimiorésistance.
Nous travaillons depuis de nombreuses années sur le rôle des nucléoside diphosphate kinases, enzymes du métabolisme nucléotidique impliquées dans le remodelage membranaire, dans la dissémination métastatique et l’invasion tumorale car le premier membre NME1 a été identifié comme le premier gène suppresseur de métastase. Nous déterminons les mécanismes par lesquels ces enzymes exercent leur activité antimétastatique.
Les effets cytostatiques précoces du TGFb sont dus à l’induction de l’expression d’inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines suggérant un rôle promoteur de la sénescence du TGFb. La sénescence est associée à un arrêt de la prolifération et à un sécrétome qui contient de multiples facteurs comme des métalloprotéases et des composants de la matrice. La sénescence peut exercer des effets pro- et anti-tumoraux. La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) au cours de la tumorigenèse a un impact sur le dépôt de la matrice, la migration et l'invasion et est souvent associée à un arrêt de la prolifération. Ces deux programmes cellulaires semblent liés puisque les cellules sénescentes favorisent la TEM de manière paracrine. Notre projet vise à démontrer que la sénescence et la TEM peuvent se produire dans les mêmes cellules tumorales, à disséquer les régulateurs communs à ces deux processus, et à étudier si la prévention de la sénescence ou l'élimination des cellules sénescentes impactera l'invasion des cellules tumorales. À long terme, ce projet pourrait aider à identifier des outils ciblant les cellules sénescentes pour bloquer l'invasion des cellules tumorales et ainsi la dissémination métastatique.
Membres d’équipe : M. Boissan (MCU-PH), H. Debost (IE), C. Monraz (PhD student)
Principales publications :
Membrane trafficking. Nucleoside diphosphate kinases fuel dynamin superfamily proteins with GTP for membrane remodeling. Boissan M, Montagnac G, Shen Q, Griparic L, Guitton J, Romao M, Sauvonnet N, Lagache T, Lascu I, Raposo G, Desbourdes C, Schlattner U, Lacombe ML, Polo S, van der Bliek AM, Roux A, Chavrier P. Science. 2014 Jun 27;344(6191):1510-5. doi: 10.1126/science.1253768. PMID: 24970086
NDPK-D (NM23-H4)-mediated externalization of cardiolipin enables elimination of depolarized mitochondria by mitophagy. Kagan VE, Jiang J, Huang Z, Tyurina YY, Desbourdes C, Cottet-Rousselle C, Dar HH, Verma M, Tyurin VA, Kapralov AA, Cheikhi A, Mao G, Stolz D, St Croix CM, Watkins S, Shen Z, Li Y, Greenberg ML, Tokarska-Schlattner M, Boissan M, Lacombe ML, Epand RM, Chu CT, Mallampalli RK, Bayır H, Schlattner U. Cell Death Differ. 2016 Jul;23(7):1140-51. doi: 10.1038/cdd.2015.160. Epub 2016 Jan 8. PMID: 26742431
The mitochondrially-localized nucleoside diphosphate kinase D (NME4) is a novel metastasis suppressor. Lacombe ML, Lamarche F, De Wever O, Padilla-Benavides T, Carlson A, Khan I, Huna A, Vacher S, Calmel C, Desbourdes C, Cottet-Rousselle C, Hininger-Favier I, Attia S, Nawrocki-Raby B, Raingeaud J, Machon C, Guitton J, Le Gall M, Clary G, Broussard C, Chafey P, Thérond P, Bernard D, Fontaine E, Tokarska-Schlattner M, Steeg P, Bièche I, Schlattner U, Boissan M. BMC Biol. 2021 Oct 21;19(1):228. doi: 10.1186/s12915-021-01155-5. PMID: 34674701
Metastasis-suppressor NME1 controls the invasive switch of breast cancer by regulating MT1-MMP surface clearance. Lodillinsky C, Fuhrmann L, Irondelle M, Pylypenko O, Li XY, Bonsang-Kitzis H, Reyal F, Vacher S, Calmel C, De Wever O, Bièche I, Lacombe ML, Eiján AM, Houdusse A, Vincent-Salomon A, Weiss SJ, Chavrier P, Boissan M. Oncogene. 2021 Jun;40(23):4019-4032. doi: 10.1038/s41388-021-01826-1. Epub 2021 May 19. PMID: 34012098
Force tuning through regulation of clathrin-dependent integrin endocytosis. Kyumurkov A, Bouin AP, Boissan M, Manet S, Baschieri F, Proponnet-Guerault M, Balland M, Destaing O, Régent-Kloeckner M, Calmel C, Nicolas A, Waharte F, Chavrier P, Montagnac G, Planus E, Albiges-Rizo C. J Cell Biol. 2023 Jan 2;222(1):e202004025. doi: 10.1083/jcb.202004025. Epub 2022 Oct 17. PMID: 36250940
La kinésine KIF20A fait partie du hub de gènes positivement associés à la progression du cancer (Mushtaq et al., 2022). Bien que son rôle essentiel dans la cytocinèse ait été bien documenté, on sait très peu de choses sur son implication dans les étapes clés de la progression métastatique, en relation avec l'acquisition de propriétés migratoires et invasives. Notre projet vise à élucider le mécanisme moléculaire par lequel KIF20A participe aux changements des caractéristiques cellulaires liées à l’EMT, notamment via le trafic intracellulaire de protéines d'adhérence et de signalisation. KIF20A est également étudiée en tant que nouvelle cible thérapeutique potentielle contre le cancer.
Membres d’équipe : A. Karaiskou (MCU), J. Sobczak (Pr), J. Selot (PhD student), S. Colasse (IE)
Principale Publication:
KIF20A mRNA and its product MKlp2 are increased during hepatocyte proliferation and hepatocarcinogenesis. Gasnereau I, Boissan M, Margall-Ducos G, Couchy G, Wendum D, Bourgain-Guglielmetti F, Desdouets C, Lacombe ML, Zucman-Rossi J, Sobczak-Thépot J. Am J Pathol. 2012 Jan;180(1):131-40. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.09.040. Epub 2011 Nov 1.
La chimiorésistance est un problème majeur observé dans les thérapies anticancéreuses. Elle peut s’expliquer par une reprogrammation cellulaire résultant de l’activation continue des voies de signalisation du TGF-. De nouvelles approches et le développement de nouvelles molécules thérapeutiques sont toujours d’actualité. En collaboration avec l’équipe de chimistes dirigée par le Dr M. Salmain (IPCM, Paris), nous caractérisons de nouvelles drogues à base de métaux de transition, capables de former des adduits sur les protéines intracellulaires, de déséquilibrer la balance redox et d’induire la mort cellulaire. Notre recherche vise à quantifier/localiser les drogues, à caractériser leur mode d’action par l’identification et la validation des cibles protéiques et des voies de signalisation perturbées, et à analyser leur capacité à surmonter la chimiorésistante induite par le TGF-.
Membres d’équipe : J. Sobczak (Pr), A. Karaiskou (MCU), S. Amhaz (Post-doc)
Principales publications :
Cytotoxic BODIPY-Appended Half-Sandwich Iridium(III) Complex Forms Protein Adducts and Induces ER Stress. Ramos R, Gilles JF, Morichon R, Przybylski C, Caron B, Botuha C, Karaiskou A, Salmain M, Sobczak-Thépot J. J Med Chem. 2021 Nov 25;64(22):16675-16686. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01335. Epub 2021 Nov 11.
Insights into the antiproliferative mechanism of (C^N)-chelated half-sandwich iridium complexes. Ramos R , Zimbron JM , Thorimbert S , Chamoreau LM , Munier A , Botuha C , Karaiskou A , Salmain M , Sobczak-Thépot J . Dalton Trans. 2020 Dec 22;49(48):17635-17641. doi: 10.1039/d0dt03414b.
Bâtiment Kourilsky
34 rue Crozatier
75012 PARIS
Sorbonne Université
27 rue Chaligny
75012 PARIS
