Faculté de médecine – Site Saint-Antoine – 6ème étage - 27, rue Chaligny – 75571 PARIS cedex 12
Présentation générale :
L’objectif principal de notre équipe est de déchiffrer les mécanismes sous-jacents aux interactions microbiote intestinal-hôte en physiologie et dans diverses pathologies, en particulier celles associées à une inflammation intestinale, afin de développer des biomarqueurs et des traitements innovants. Notre équipe, co-dirigée par Harry Sokol et Philippe Seksik, travaille actuellement sur plusieurs aspects de la pathogenèse des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), des maladies fréquentes affectant jusqu'à 1% de la population. Les projets de recherche développés au laboratoire s'appuient sur des expertises complémentaires telles que i) la connaissance médicale des MICI (histoire naturelle, stratégies thérapeutiques, essais cliniques de transplantation de microbiote fécal, collections biologiques), ii) l’écologie du microbiome intestinal (analyse du microbiome par séquençage, interactions, résilience, métabolomique ciblée), iii) la physiologie des cellules épithéliales intestinales (fonction de barrière et voies de signalisation) iv) l’analyse des molécules hydrophobes du milieu intestinal (spectrométrie de masse) et v) l’interaction microorganismes – immunité de l’hôte. Ces compétences transversales à la frontière de la biologie cellulaire, de l'immunologie, de la microbiologie et de la médecine permettent de mener de vastes études allant du lit du patient au laboratoire et du laboratoire au lit du patient, pour déboucher in fine sur la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et améliorer la prise en charge des patients.
Axe « Immunologie et Inflammation »
Dialogue entre microbiote intestinal et immunité de l'hôte
Responsable : H. Sokol (ORCID 0000-0002-2914-1822)
Membres : N. Rolhion (ORCID 0000-0002-2946-4808), C. Danne (ORCID 0000-0003-0971-8310), A. Lamazière (ORCID 0000-0003-0813-7370), V. Puchois-Pisano, L. Brot, L. Creusot
Cette thématique de recherche porte sur les interactions bidirectionnelles entre le microbiote intestinal et l’immunité de l’hôte, principalement dans le contexte des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Nous cherchons à comprendre comment les altérations du microbiote contribuent à l’initiation, à l’entretien et à l’aggravation de l’inflammation intestinale, mais aussi comment l’environnement immunitaire et métabolique de l’hôte façonne à son tour la composition et les fonctions microbiennes. Un axe central de nos travaux concerne le rôle des métabolites microbiens comme médiateurs clés de ce dialogue hôte–microbiote. Nous étudions en particulier les dérivés du tryptophane, les acides biliaires modifiés, les acides gras à chaîne courte et d’autres métabolites bioactifs, en tant que signaux capables de moduler la différenciation et la fonction des cellules immunitaires, l’intégrité de la barrière épithéliale et les réponses inflammatoires locales et systémiques. En parallèle, nous explorons les mécanismes d’immunométabolisme, c’est-à-dire la façon dont le métabolisme cellulaire des cellules immunitaires influence leur activation, leur plasticité et leur persistance dans les tissus inflammés. En combinant approches cliniques, modèles expérimentaux et analyses multi-omiques, notre objectif est d’identifier des voies métaboliques critiques et des signatures microbiennes associées aux phénotypes de la maladie. À terme, ces travaux visent à ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques personnalisées, fondées sur la modulation ciblée du microbiote et des circuits métaboliques de l’immunité.
Interactions Neutrophiles-Microbiote Intestinal
Responsable : Camille Danne (ORCID 0000-0003-0971-8310)
Membres : H. Sokol (ORCID 0000-0002-2914-1822), A. E. Allen, C. Flageollet, V. Puchois-Pisano
Ce groupe s’intéresse aux interactions entre le microbiote et les neutrophiles en conditions d’homéostasie et d’inflammation intestinale. Les neutrophiles sont des acteurs clés de l’immunité innée dans MICI, mais leur rôle dans le développement de la maladie reste peu connu. Essentiels à la défense de l’hôte, leur suractivation peut entraîner une inflammation chronique et des lésions du tissu. Des données convergentes révèlent l’existence d’interactions entre les neutrophiles, l’inflammation intestinale et le microbiote. Notamment, de nombreux gènes de susceptibilité aux MICI sont impliqués dans des fonctions clés du neutrophile liées à la défense contre les microorganismes ; et les MICI sont associées à des altérations du microbiote intestinal. Cependant, l’influence du microbiote sur les fonctions des neutrophiles, ainsi que les conséquences en termes de développement de la maladie, restent largement inconnues. Nous cherchons notamment à identifier des facteurs et métabolites microbiens, comme les acides gras à chaîne courte, les acides biliaires et les métabolites dérivés du tryptophane, capables de réguler les neutrophiles dans l’intestin, et notamment de limiter leur activation et le développement d’inflammation chronique, tout en maintenant des fonctions de protection efficaces contre les pathogènes. À l’interface entre recherche fondamentale et translationnelle, notre objectif est de mieux comprendre les rôles joués par les neutrophiles dans les interactions hôte-microbiote, afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour les patients atteints de MICI.
Axe « Biomolécules et Barrières »
Quorum sensing et MICI
Responsable : P. Seksik (ORCID 0000-0003-3596-9893)
Membres : V. Carrière (ORCID 0000-0002-6263-0847), JP. Grill (ORCID 0000-0001-9434-3706), S. Thenet (ORCID 0000-0002-0336-2942), K. Oukacha, R. Liquard, S. Marchand
La physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) est caractérisée par une inflammation persistante associée à une dysbiose intestinale. Notre équipe s’intéresse aux molécules de communication bactérienne impliquées également dans le dialogue microbiote–hôte, en particulier aux molécules signal produites par les bactéries qui coordonnent leur comportement collectif (quorum sensing) et influencent les réponses cellulaires de l’organisme. Parmi celles-ci, les N-acyl-homosérine lactones (AHLs) constituent des marqueurs pertinents de l’équilibre microbien intestinal, leur concentration reflétant la densité et l’organisation des communautés bactériennes. Nous avons identifié une AHL prédominante, la 3-oxo-C12:2-HSL, significativement diminuée chez les patients atteints de MICI. Cette molécule présente des propriétés anti-inflammatoires et contribue au maintien de l’intégrité de la barrière intestinale en protégeant les jonctions serrées et en modulant des voies de signalisation impliquées dans la réponse immunitaire de l’hôte. L’étude de ses effets repose sur des approches expérimentales humaines intégrées permettant de reproduire de manière physiologiquement pertinente les interactions dynamiques entre cellules épithéliales, immunitaires et environnement microbien. Nos travaux visent désormais à mieux caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires associés à ce métabolite et à développer des dérivés plus stables et plus actifs. À terme, ces molécules pourraient constituer des biomarqueurs de dysbiose et ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à restaurer un dialogue équilibré entre microbiote et hôte, tout en limitant les effets indésirables des traitements immunosuppresseurs actuels.
Barrières épithéliale intestinale et endothéliale et microbiote
Responsables : V. Carrière (ORCID 0000-0002-6263-0847), D. Garcia-Weber (ORCID 0000-0001-9170-5695), P. Seksik (ORCID 0000-0003-3596-9893), S. Thenet (ORCID 0000-0002-0336-2942)
Membres : S. Demignot (ORCID 0000-0001-7149-1992), S. Marchand, L. Savouré, R. Liquard, J. Zyla, K. Oukacha
La fonction de barrière intestinale est perturbée dans de nombreuses maladies chroniques touchant le tube digestif, comme les MICI, mais aussi dans des pathologies extra-digestives. Cette thématique porte sur l’étude de différents acteurs majeurs de cette barrière : l’épithélium, l’endothélium vasculaire et le système immunitaire. L’objectif général de nos travaux est de comprendre les mécanismes de régulation des fonctions de barrière épithéliale et endothéliale vasculaire en réponse aux changements du microenvironnement cellulaire en situation physiologique ou pathologique. Nous nous intéressons particulièrement à l’impact de certains métabolites produits ou transformés par le microbiote, tels que les molécules du quorum sensing (AHL), les acides gras à chaine courte et certains métabolites dérivés du tryptophane. Nous souhaitons comprendre comment ces signaux perçus par les cellules épithéliales et endothéliales modulent la réponse à un environnement inflammatoire. Dans ce contexte, les altérations de la barrière endothéliale vasculaire pouvant avoir des répercussions sur la fonctionnalité d’autres organes, nous avons établi une collaboration avec l’équipe de G. Dorothée afin d’étudier le rôle des métabolites du tryptophane issus du microbiote intestinal dans les pathologies neuro-inflammatoires. Nos approches de biologie cellulaire et de physiologie combinent différents modèles tels que des lignées cellulaires reproduisant la polarisation et la différenciation des entérocytes, des organoïdes intestinaux, des cellules endothéliales humaines (primaires ou lignées), ainsi que des modèles murins et des échantillons humains.
Axe « Microbiologie»
Interactions bactériophages-bactéries-intestin
Responsable : L. De Sordi (ORCID 0000-0002-3785-550X)
Membres : JP. Grill (ORCID 0000-0001-9434-3706), L. Brot, M. Messika, A. Saugrain
Les bactériophages, virus infectant les bactéries, font partie des entités les plus abondantes du microbiote intestinal. Bien que les bactériophages soient connus depuis plus de 100 ans, leur rôle dans cet écosystème complexe reste largement inexploré. Pourtant, dans le cadre des MICI, caractérisées par un déséquilibre microbien, des variations en abondance et diversité de bactériophages ont été mises en évidence. Dans notre groupe nous essayons de comprendre le rôle des bactériophages intestinaux dans l’équilibre du microbiote et leurs interactions avec les bactéries et la barrière intestinale dans le contexte inflammatoire. Notre approche comprend différents aspects allant de l’écologie à la physiologie en passant par la génomique des populations. À travers l’étude de modèles cellulaires in vitro, de modèles murins et d’échantillons cliniques issus de patients atteints de MICI, nous visons à déchiffrer la triple interaction entre bactériophages, bactéries et hôte.
Interaction microbiote et sels biliaires
Responsable : JP. Grill (ORCID 0000-0001-9434-3706)
Membres : L. De Sordi (ORCID 0000-0002-3785-550X), A. Lamazière (ORCID 0000-0003-0813-7370), M. Messika, M. Sergeant, L. Brot
Notre activité de recherche s’inscrit dans l’étude fonctionnelle du microbiote intestinal, avec un intérêt particulier pour les activités bactériennes impliquées dans la transformation des sels biliaires. Ces métabolismes, incluant les réactions de déconjugaison, de déshydroxylation et d’isomérisation, jouent un rôle central dans l’homéostasie intestinale et dans la régulation des réponses immunitaires. Nous intéressons plus spécifiquement à l’impact de ces transformations dans le contexte des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), telles que la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, où les altérations du métabolisme des acides biliaires pourraient contribuer au maintien de l’inflammation. Nos travaux portent également sur le rôle des acides biliaires dans la résistance à la colonisation par des pathogènes, notamment Clostridioides difficile, dont la germination et la croissance sont étroitement modulées par l’environnement biliaire intestinal. Enfin, nous explorons le rôle des sels biliaires dans la dynamique et les fonctions de la population de phages dans l’écosystème intestinal. L’ensemble de ces travaux vise à identifier de nouvelles cibles fonctionnelles et des stratégies thérapeutiques innovantes basées sur la modulation du microbiote et de ses activités métaboliques, dans notre cas sur les sels biliaires.
Interactions microbiennes, culture de microbiote humain et produits biothérapeutiques vivants
Responsable : N. Rolhion (ORCID 0000-0002-2946-4808)
Membres : H. Sokol (ORCID 0000-0002-2914-1822), C. Anjou, E. Bergsten, Y. Hu, A. Maire, L. Lobraico, A. Loorius, C. Nouyrigat, L. Brot, L. Creusot, E. Tkacz, S. Bakhtaoui
L’analyse combinée du microbiote de plusieurs centaines d’individus met en évidence la co-abondance ou au contraire la co-exclusion de certains microorganismes, suggérant donc des phénomènes de collaboration ou de complémentarité fonctionnelle entre micro-organismes, ou à l’inverse d’exclusion ou compétition. Nos objectifs sont d’identifier ces interactions entre les différentes communautés microbiennes intestinales, leurs rôles, les mécanismes moléculaires les régissant et leur importance en santé humaine. Pour cela, nous utilisons des approches in vitro, in vivo mais également un système de tractus digestif artificiel humain M-SHIME® (Mucosal-Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem), qui permet de mimer les différents compartiments du tube digestif et offre la possibilité de travailler avec du microbiote humain (sujets sains ou patients). Ces études fonctionnelles vont permettre de mieux comprendre le lien entre microbiote et santé humaine et de proposer des thérapies efficaces et potentiellement personnalisées, ciblant le microbiote intestinal. Nous caractérisons également l’effet de certains produits biothérapeutiques vivants tels que Faecalibacterium prausnitzii et Saccharomyces boulardii sur le microbiote intestinal et sur l’hôte.
Axe Métabolomique
Responsable : A. Lamazière (ORCID 0000-0003-0813-7370)
Membres : S. Demignot (ORCID 0000-0001-7149-1992), P. Seksik (ORCID 0000-0003-3596-9893), A. Desmons, J. Ayala-Sanmartin, S. Chwetzoff, G. Després, S. Layani-Moreno
Notre groupe se focalise sur plusieurs questions qui touchent à l’analyse fine des molécules du vivant. Par des approches de spectrométrie de masse couplées à l’intelligence artificielle, nous étudions de nombreuses voies métaboliques qui nous permettent de répondre à des questions fondamentales ou appliquées concernant majoritairement le métabolisme des lipides (stérols, acides biliaires, médiateurs lipidiques, lipides de réserve…), les acides aminés et également les composés intermédiaires. En lien avec le reste de l’équipe, nous travaillons, par exemple, sur le profilage du métabolisme du microbiote dans les MICI. Cette expertise nous permet également de collaborer avec plusieurs équipes du CRSA sur des domaines tels que l’endocrinologie, la rhumatologie, la cancérologie… Ces outils de lipidomique nous permettent également de répondre à de nombreuses questions concernant la biologie des membranes cellulaires, et notamment les membranes du cil primaire, un organite nécessaire à la communication de la cellule qui régule certaines voies de signalisation. Ces explorations sont maintenant complétées par des approches biophysiques de modélisation membranaire. Enfin, dans le cadre d’une collaboration interdisciplinaire portée par le laboratoire des BioMolécules (ENS), nous étudions l’impact de mimes de superoxyde dismutases, conçus par nos collaborateurs, sur le stress oxydant induit par l’inflammation, dans le contexte des MICI. Les mécanismes d’action sont recherchés en utilisant des modèles cellulaires de cellules intestinales et des modèles murins.
Laboratoire hébergé : Skin-lab
Responsable : C. Nizard
Membres : M. Moreau, A.-L. Bulteau
Le Skin-Lab est une annexe du Département des Sciences du Vivant de LVMH Recherche. Il est spécialisé dans l’étude des mécanismes impliqués dans le vieillissement cutané. L’analyse biochimique et métabolique de modèles 2D ou 3D est utilisée pour décrypter les phénomènes de senescence et l’impact de différents stress environnementaux qui accélèrent le vieillissement cutané. Ces études pourront nous mener à la découverte de nouvelles cibles adressées par des molécules actives compatibles avec la réglementation cosmétique.
Mots clefs
Microbiote, intestin, barrière intestinale, MICI, inflammation, signature métabolomique, immunité innée
3‐oxo‐C12:2‐HSL, quorum sensing molecule from human intestinal microbiota, inhibits pro‐inflammatory pathwaysin immune cells via bitter taste receptors. Coquant G, Aguanno D, Brot L, Belloir C, Delugeard J, Roger N, Pham H-P, Briand L, Moreau M, de Sordi L, Grill J-P, Thenet S, Seksik P. Sci. Rep. 2022; 12: 9440.
Rewiring the altered tryptophan metabolism as a novel therapeutic strategy in inflammatory bowel diseases. Michaudel C, Danne C, Agus A, Magniez A, Aucouturier A, Spatz M, Lefevre A, Kirchgesner J, Rolhion N, Wang Y, Lavelle A, Galbert C, Da Costa G, Poirier M, Lapière A, Planchais J, Nádvorník P, Illes P, Oeuvray C, Creusot L, Michel ML, Benech N, Bourrier A, Nion-Larmurier I, Landman C, Richard ML, Emond P, Seksik P, Beaugerie L, Arguello RR, Moulin D, Mani S, Dvorák Z, Bermúdez-Humarán LG, Langella P, Sokol H. Gut. 2022 Oct 21:gutjnl-2022-327337. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327337. Epub ahead of print. PMID: 36270778.
Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease. Lavelle A, Sokol H. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Apr;17(4):223-237. doi: 10.1038/s41575-019-0258-z. Epub 2020 Feb 19. PMID: 32076145.
Impaired Aryl Hydrocarbon Receptor Ligand Production by the Gut Microbiota Is a Key Factor in Metabolic Syndrome. Natividad JM, Agus A, Planchais J, Lamas B, Jarry AC, Martin R, Michel ML, Chong-Nguyen C, Roussel R, Straube M, Jegou S, McQuitty C, Le Gall M, da Costa G, Lecornet E, Michaudel C, Modoux M, Glodt J, Bridonneau C, Sovran B, Dupraz L, Bado A, Richard ML, Langella P, Hansel B, Launay JM, Xavier RJ, Duboc H, Sokol H. Cell Metab. 2018 Nov 6;28(5):737-749.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2018.07.001. Epub 2018 Jul 26. PMID: 30057068.
Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease. Agus A, Planchais J, Sokol H. Cell Host Microbe. 2018 Jun 13;23(6):716-724. doi: 10.1016/j.chom.2018.05.003. PMID: 29902437.
CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Lamas B, Richard ML, Leducq V, Pham HP, Michel ML, Da Costa G, Bridonneau C, Jegou S, Hoffmann TW, Natividad JM, Brot L, Taleb S, Couturier-Maillard A, Nion-Larmurier I, Merabtene F, Seksik P, Bourrier A, Cosnes J, Ryffel B, Beaugerie L, Launay JM, Langella P, Xavier RJ, Sokol H. Nat Med. 2016; 22(6):598-605. doi: 10.1038/nm.4102.
Identification of an anti-inflammatory protein from Faecalibacterium prausnitzii, a commensal bacterium deficient in Crohn's disease. Quévrain E, Maubert MA, Michon C, Chain F, Marquant R, Tailhades J, Miquel S, Carlier L, Bermúdez-Humarán LG, Pigneur B, Lequin O, Kharrat P, Thomas G, Rainteau D, Aubry C, Breyner N, Afonso C, Lavielle S, Grill JP, Chassaing G, Chatel JM, Trugnan G, Xavier R, Langella P,Sokol H*, Seksik P*. Gut. 2016; 65(3):415-25.
Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn's disease patients. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, Lakhdari O, Bermúdez-Humarán LG, Gratadoux JJ, Blugeon S, Bridonneau C, Furet JP, Corthier G, Grangette C, Vasquez N, Pochart P, Trugnan G, Thomas G, Blottière HM, Doré J, Marteau Ph, Seksik Ph, Langella Ph. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(43):16731-36.
Logos des tutelles :
Autres logos :
EPHE :
https://www.ephe.psl.eu/
INRAE : Interactions des Bactéries Commensales et Probiotiques avec l'Hôte :
https://www.micalis.fr/Poles-et-Equipes/Pole-Ecosystemes-Alimentaires-et-Digestifs/Interactions-des-Bacteries-Commensales-et-Probiotiques-avec-l-Hote-Philippe-Langella/Organisation/Harry-Sokol
CeRéMAIA (centre national de référence français des maladies auto-inflammatoires) :
https://ceremaia.fr/
FHU PaCeMM (Fédération Hospitalo-Universitaire, Paris Center for Microbiome Medicine) :
www.fhu-pacemm.fr
GFTF (Groupe Français de Transplantation Fécale) :
www.gftf.fr
REMIND (Groupe de Recherche sur les Maladies inflammatoires digestives) :
https://www.grouperemind.org/
Bâtiment Kourilsky
34 rue Crozatier
75012 PARIS
Sorbonne Université
27 rue Chaligny
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