Faculté de médecine Pierre et Marie Curie – Site Saint-Antoine – 6ème étage - 27, rue Chaligny – 75571 PARIS cedex 12
Présentation générale :
L’objectif principal de notre équipe est de déchiffrer les mécanismes sous-jacents aux interactions microbiote intestinal-hôte en physiologie et dans diverses pathologies, en particulier celles associées à une inflammation intestinale, afin de developper des biomarqueurs et des traitements innovants. Notre équipe, co-dirigée par Philippe Seksik et Harry Sokol, travaille actuellement sur plusieurs aspects de la pathogenèse des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), des maladies fréquentes affectant jusqu'à 1% de la population. Les projets de recherche développés au laboratoire s'appuient sur des expertises complémentaires telles que i) la connaissance médicale des MICI (histoire naturelle, stratégies thérapeutiques, essais cliniques de transplantation de microbiote fécal, collections biologiques), ii) l’écologie du microbiome intestinal (analyse du microbiome par séquençage, interactions, résilience, métabolomique ciblée), iii) la physiologie des cellules épithéliales intestinales (fonction de barrière et voies de signalisation) iv) l’analyse des molécules hydrophobes du milieu intestinal (spectrométrie de masse) et v) l’interaction microorganismes – immunité de l’hôte. Ces compétences transversales à la frontière de la biologie cellulaire, de l'immunologie, de la microbiologie et de la médecine permettent de mener de vastes études allant du lit du patient au laboratoire et du laboratoire au lit du patient, pour déboucher in fine sur la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et améliorer la prise en charge des patients.
Axe « Immunologie et Inflammation »
Dialogue entre microbiote intestinal et immunité de l'hôte
Responsable: H. Sokol (ORCID 0000-0002-2914-1822)
Membres : N. Rolhion (ORCID 0000-0002-2946-4808), S. Georgin Lavialle (ORCID 0000-0001-6668-8854), A. Lamazière (ORCID 0000-0003-0813-7370), M. Bredon, R. Formiga, C. Danne, Q. Li, I. Elhani (ORCID 0000-0002-9767-2262), , L. Brot, L. Creusot, S. Amouyal, I. Alonso
Le tractus gastro-intestinal est un milieu complexe dans lequel coexistent les cellules épithéliales et immunitaires de l’hôte et un large éventail de micro-organismes. Le microbiote intestinal est notamment composé de milliards de bactéries, remarquablement bien tolérées par l'hôte, alors que les microorganismes pathogènes sont reconnus et éliminés par le système immunitaire. Les mécanismes impliqués dans la distinction entre les micro-organismes délétères et symbiotiques restent flous. Dans certaines circonstances, la tolérance envers le microbiote intestinal est rompue, ce qui entraîne une réponse immunitaire inappropriée et une inflammation intestinale ou extra-intestinale. C'est le cas des MICI pour lesquelles la pathogenèse exacte est encore inconnue mais implique une réponse immunitaire dérégulée envers le microbiote intestinal. Les travaux de différentes équipes, dont la nôtre, ont montré que (i) la composition du microbiote intestinal est altérée chez les patients atteints de MICI et que (ii) le microbiote des patients atteints de MICI présente des défauts fonctionnels, caractérisés par un défaut de métabolisme des acides biliaires, de certains acides gras à chaine courte et du tryptophane, qui sont les trois principales classes de molécules de dialogue entre le microbiote et l’hôte décrites jusqu’à présent. Parallèlement, des études génétiques ont identifié plusieurs loci de susceptibilité des MICI dans des gènes impliqués dans l'interaction avec les micro-organismes.
Microbiote intestinal et maladies auto-inflammatoires
Responsable: S. Georgin Lavialle (ORCID 0000-0001-6668-8854)
Membres : H. Sokol (ORCID 0000-0002-2914-1822), N. Rolhion (ORCID 0000-0002-2946-4808), A. Lamazière (ORCID 0000-0003-0813-7370), I. Elhani (ORCID 0000-0002-9767-2262), M. Bredon, L. Creusot, I. Alonso
A côté des MICI, certaines maladies monogéniques de l’immunité innée, les maladies auto-inflammatoires (MAI), conduisent à des phénomènes inflammatoires systémiques incontrôlés dont l’intestin est l’une des cibles principales. Les patients atteints de MAI ont une expression phénotypique hétérogène pour laquelle le microbiote intestinal pourrait jouer un rôle. Un travail du laboratoire a montré une dysbiose chez les patients atteints de fièvre méditerranéenne familiale, la plus fréquente des MAI. En lien avec la cohorte des patients du centre national de référence français des MAI (CeRéMAIA), un travail spécifique sera axé sur ces maladies monogéniques d’expression digestive. Notre objectif est donc de déchiffrer les mécanismes impliqués dans le dialogue complexe entre le microbiote intestinal et l'hôte en santé, et ses altérations impliquées dans les pathologies humaines telles que les MICI ou les MAI afin de découvrir des cibles thérapeutiques nouvelles.
Axe « Biomolécules et Barrières »
Quorum sensing et MICI
Responsable : P. Seksik (ORCID 0000-0003-3596-9893),
Membres : JP. Grill (ORCID 0000-0001-9434-3706), S. Thenet (ORCID 0000-0002-0336-2942), V. Carrière (ORCID 0000-0002-6263-0847), L. Brot, Raphaëlle Liquard
La physiopathologie des MICI est caractérisée par une inflammation chronique et une dysbiose intestinale. Notre groupe s’intéresse au Quorum Sensing c’est-à-dire aux molécules que les bactéries utilisent pour communiquer entre elles pour coordonner leurs actions. Plus particulièrement, nous étudions les molécules du QS d’auto-induction de type 1 (AI-1) : les N-acyl-homosérine lactones (AHLs). Sachant que leur présence dans un écosystème est fonction de la taille du groupe bactérien qui les sécrète, ces molécules semblent particulièrement pertinentes à étudier dans le contexte de l’écosystème intestinal et en situation de dysbiose, ce d’autant que ces molécules jouent un rôle sur les bactéries mais aussi sur les cellules eucaryotes de l’hôte (cellules épithéliales et cellules immunes). Nous avons identifié plusieurs AHLs dans l’écosystème intestinal humain et nous nous sommes centré à une AHL prédominante, jamais décrite, la 3-oxo-C12:2. Cette AHL est diminuée chez les patients atteints de MICI et exerce des effets anti-inflammatoires sur l’hôte, ainsi que des effets protecteurs sur les jonctions serrées, des acteurs importants de la fonction de barrière. Nos objectifs sont d’identifier et de caractériser d’autres AHLs capables de cibler à la fois l’inflammation et le déséquilibre microbien observé au cours des MICI. Ces connaissances permettront de mieux comprendre le dialogue hôte-microbiote en jeu au cours des MICI et d'aider la conception d'intervention thérapeutique ciblée visant à contrôler l'inflammation intestinale et la composition microbienne pour rétablir l'équilibre intestinal.
Barrières épithéliale intestinale et endothéliale et microbiote
Responsables : S. Thenet (ORCID 0000-0002-0336-2942), V. Carrière (ORCID 0000-0002-6263-0847), S. Demignot (ORCID 0000-0001-7149-1992), D. Garcia-Weber (ORCID 0000-0001-9170-5695)
Membres : S. Sheikh, L. Savoure
La fonction de barrière intestinale est perturbée dans de nombreuses maladies chroniques touchant le tube digestif, comme les MICI, mais aussi dans des pathologies extra-digestives telles que les maladies métaboliques. Cette perturbation se manifeste en particulier par une augmentation de la perméabilité paracellulaire, liée à une dérégulation des jonctions intercellulaires. D’autres acteurs importants de la fonction de barrière intestinale - la couche de mucus, la sécrétion de peptides anti-microbiens et d’immunoglobulines A, et le dialogue avec les cellules immunitaires de la muqueuse intestinale - peuvent également être altérés. De plus, la fonction de barrière de différents endothélia vasculaires, les couches les plus internes des vaisseaux sanguins, se trouve également altérée, ce qui impacte le phénomène inflammatoire au niveau d’autres organes distants de l’intestin. L’objectif général de nos travaux est donc de comprendre les mécanismes de régulation des fonctions de barrière épithéliale et endothéliale en réponse aux changements du microenvironnement cellulaire en situation physiologique ou pathologique. Nous nous intéressons particulièrement à certains métabolites produits ou transformés par le microbiote, tels que les molécules du quorum sensing (AHL), les acides gras à chaine courte, certains métabolites dérivés du tryptophane, les acides biliaires, et aux produits de digestion des lipides. Nous souhaitons comprendre comment ces signaux perçus par les cellules épithéliales et endothéliales à leur pôle apical modulent la réponse à un environnement inflammatoire. Nos approches de biologie cellulaire et de physiologie combinent différents modèles tels que des lignées cellulaires reproduisant la polarisation et la différenciation des entérocytes, des organoïdes intestinaux, des cellules endothéliales primaires humaines, ainsi que des modèles murins et des échantillons humains.
Axe « Microbiologie»
Interactions bactériophages-bactéries-intestin
Responsable : L. De Sordi (ORCID 0000-0002-3785-550X)
Membres : JP. Grill (ORCID 0000-0001-9434-3706), S. Thenet (ORCID 0000-0002-0336-2942), V. Carrière (ORCID 0000-0002-6263-0847) C. Meynard-Doumenc, C. Douadi, Q. Lamy-Bersnier, L. Brot
Les bactériophages, virus infectant les bactéries, font partie des entités les plus abondantes du microbiote intestinal. Bien que les bactériophages soient connus depuis plus de 100 ans, leur rôle dans cet écosystème complexe reste largement inexploré. Pourtant, dans le cadre des MICI, caractérisées par un déséquilibre microbien, des variations en abondance et diversité de bactériophages ont été mises en évidence.
Dans notre groupe nous essayons de comprendre le rôle des bactériophages intestinaux dans l’équilibre du microbiote et leurs interactions avec les bactéries et la barrière intestinale dans le contexte inflammatoire. Notre approche comprend différents aspects allant de l’écologie à la physiologie en passant par la génomique des populations. À travers l’étude de modèles cellulaires in vitro, de modèles murins et d’échantillons cliniques issus de patients atteints de MICI, nous visons à déchiffrer la triple interaction entre bactériophages, bactéries et hôte.
Interactions microbiennes et culture de microbiote humain
Responsable: N. Rolhion (ORCID 0000-0002-2946-4808)
Membres : H. Sokol (ORCID 0000-0002-2914-1822), JP. Grill (ORCID 0000-0001-9434-3706), Huang Z, Hu Y, , L. Brot, L. Creusot, I. Alonso
L’analyse combinée du microbiote de plusieurs centaines d’individus met en évidence la co-abondance ou au contraire la co-exclusion de certains microorganismes, suggérant donc des phénomènes de collaboration ou de complémentarité fonctionnelle entre micro-organismes, ou à l’inverse d’exclusion ou compétition. Nos objectifs sont d’identifier ces interactions entre les différentes communautés microbiennes intestinales, leurs rôles, les mécanismes moléculaires les régissant et leur importance en santé humaine. Pour cela, nous utilisons des approches in vitro, in vivo mais également un système de tractus digestif artificiel humain M-SHIME® (Mucosal-Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem), qui permet de mimer les différents compartiments du tube digestif et offre la possibilité de travailler avec du microbiote humain (sujets sains ou patients). Ces études fonctionnelles vont permettre de mieux comprendre le lien entre microbiote et santé humaine et de proposer des thérapies efficaces et potentiellement personnalisées, ciblant le microbiote intestinal.
Axe Métabolomique
Responsable : A. Lamazière (ORCID 0000-0003-0813-7370)
Membres : T. Eguether (ORCID 0000-0003-1891-9253), S. Demignot (ORCID 0000-0001-7149-1992), P. Seksik (ORCID 0000-0003-3596-9893), A. Desmons, J. Ayala-Sanmartin, S. Chwetzoff, J. Bouvet, G. Després, S. Layani-Moreno
Notre groupe se focalise sur plusieurs questions qui touchent à l’analyse fine des molécules du vivant. Par des approches de spectrométrie de masse couplées à l’intelligence artificielle, nous étudions de nombreuses voies métaboliques qui nous permettent de répondre à des questions fondamentales ou appliquées concernant majoritairement le métabolisme des lipides (stérols, acides biliaires, médiateurs lipidiques, lipides de réserve…), les acides aminés et également les composés intermédiaires. En lien avec le reste de l’équipe, nous travaillons, par exemple, sur le profilage du métabolisme du microbiote dans les MICI. Cette expertise nous permet également de collaborer avec plusieurs équipes du CRSA sur des domaines tels que l’endocrinologie, la rhumatologie, la cancérologie…
Ces outils de lipidomique nous permettent également de répondre à de nombreuses questions concernant la biologie des membranes cellulaires, et notamment les membranes du cil primaire, un organite nécessaire à la communication de la cellule qui régule certaines voies de signalisation. Ces explorations sont maintenant complétées par des approches biophysiques de modélisation membranaire.
Enfin, dans le cadre d’une collaboration interdisciplinaire portée par le laboratoire des BioMolécules (ENS), nous étudions l’impact de mimes de superoxyde dismutases, conçus par nos collaborateurs, sur le stress oxydant induit par l’inflammation, dans le contexte des MICI. Les mécanismes d’action sont recherchés en utilisant des modèles cellulaires de cellules intestinales et des modèles murins.
Laboratoire hébergé : Skin-lab
Responsable : C. Nizard
Membre : M. Moreau, A.-L. Bulteau
Le Skin-Lab est une annexe du Département des Sciences du Vivant de LVMH Recherche. Il est spécialisé dans l’étude des mécanismes impliqués dans le vieillissement cutané. L’analyse biochimique et métabolique de modèles 2D ou 3D est utilisée pour décrypter les phénomènes de senescence et l’impact de différents stress environnementaux qui accélèrent le vieillissement cutané. Ces études pourront nous mener à la découverte de nouvelles cibles adressées par des molécules actives compatibles avec la réglementation cosmétique.
Faits marquants
2017 : European Research Council (ERC) Starting Grant (H. Sokol) : Gut microbiota-dependent tryptophan metabolism: role in disease pathogenesis and therapeutic target
2019 : création de l’équipe Microbiote, Intestin et Inflammation
2020 : labellisation équipe FRM (P. Seksik) : Stratégie basée sur le quorum sensing pour cibler les maladies chroniques inflammatoires intestinales (MICI)
2022 : European Research Council (ERC) Consolidator grant (H. Sokol): Impact Of The Gut Microbiota On Host Cells Energy Metabolism: Role In Health And In Inflammatory Bowel Disease
Mots clefs
Microbiote, intestin, barrière intestinale, MICI, inflammation, signature métabolomique, maladies auto-inflammatoires, immunité innée
3‐oxo‐C12:2‐HSL, quorum sensing molecule from human intestinal microbiota, inhibits pro‐inflammatory pathwaysin immune cells via bitter taste receptors. Coquant G, Aguanno D, Brot L, Belloir C, Delugeard J, Roger N, Pham H-P, Briand L, Moreau M, de Sordi L, Grill J-P, Thenet S, Seksik P. Sci. Rep. 2022; 12: 9440.
Rewiring the altered tryptophan metabolism as a novel therapeutic strategy in inflammatory bowel diseases. Michaudel C, Danne C, Agus A, Magniez A, Aucouturier A, Spatz M, Lefevre A, Kirchgesner J, Rolhion N, Wang Y, Lavelle A, Galbert C, Da Costa G, Poirier M, Lapière A, Planchais J, Nádvorník P, Illes P, Oeuvray C, Creusot L, Michel ML, Benech N, Bourrier A, Nion-Larmurier I, Landman C, Richard ML, Emond P, Seksik P, Beaugerie L, Arguello RR, Moulin D, Mani S, Dvorák Z, Bermúdez-Humarán LG, Langella P, Sokol H. Gut. 2022 Oct 21:gutjnl-2022-327337. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327337. Epub ahead of print. PMID: 36270778.
Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease. Lavelle A, Sokol H. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Apr;17(4):223-237. doi: 10.1038/s41575-019-0258-z. Epub 2020 Feb 19. PMID: 32076145.
Impaired Aryl Hydrocarbon Receptor Ligand Production by the Gut Microbiota Is a Key Factor in Metabolic Syndrome. Natividad JM, Agus A, Planchais J, Lamas B, Jarry AC, Martin R, Michel ML, Chong-Nguyen C, Roussel R, Straube M, Jegou S, McQuitty C, Le Gall M, da Costa G, Lecornet E, Michaudel C, Modoux M, Glodt J, Bridonneau C, Sovran B, Dupraz L, Bado A, Richard ML, Langella P, Hansel B, Launay JM, Xavier RJ, Duboc H, Sokol H. Cell Metab. 2018 Nov 6;28(5):737-749.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2018.07.001. Epub 2018 Jul 26. PMID: 30057068.
Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease. Agus A, Planchais J, Sokol H. Cell Host Microbe. 2018 Jun 13;23(6):716-724. doi: 10.1016/j.chom.2018.05.003. PMID: 29902437.
CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Lamas B, Richard ML, Leducq V, Pham HP, Michel ML, Da Costa G, Bridonneau C, Jegou S, Hoffmann TW, Natividad JM, Brot L, Taleb S, Couturier-Maillard A, Nion-Larmurier I, Merabtene F, Seksik P, Bourrier A, Cosnes J, Ryffel B, Beaugerie L, Launay JM, Langella P, Xavier RJ, Sokol H. Nat Med. 2016; 22(6):598-605. doi: 10.1038/nm.4102.
Identification of an anti-inflammatory protein from Faecalibacterium prausnitzii, a commensal bacterium deficient in Crohn's disease. Quévrain E, Maubert MA, Michon C, Chain F, Marquant R, Tailhades J, Miquel S, Carlier L, Bermúdez-Humarán LG, Pigneur B, Lequin O, Kharrat P, Thomas G, Rainteau D, Aubry C, Breyner N, Afonso C, Lavielle S, Grill JP, Chassaing G, Chatel JM, Trugnan G, Xavier R, Langella P,Sokol H*, Seksik P*. Gut. 2016; 65(3):415-25.
Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn's disease patients. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, Lakhdari O, Bermúdez-Humarán LG, Gratadoux JJ, Blugeon S, Bridonneau C, Furet JP, Corthier G, Grangette C, Vasquez N, Pochart P, Trugnan G, Thomas G, Blottière HM, Doré J, Marteau Ph, Seksik Ph, Langella Ph. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(43):16731-36.
Logos des tutelles :
Autres logos :
EPHE :
https://www.ephe.psl.eu/
INRAE : Interactions des Bactéries Commensales et Probiotiques avec l'Hôte :
https://www.micalis.fr/Poles-et-Equipes/Pole-Ecosystemes-Alimentaires-et-Digestifs/Interactions-des-Bacteries-Commensales-et-Probiotiques-avec-l-Hote-Philippe-Langella/Organisation/Harry-Sokol
CeRéMAIA (centre national de référence français des maladies auto-inflammatoires) :
https://ceremaia.fr/
FHU PaCeMM (Fédération Hospitalo-Universitaire, Paris Center for Microbiome Medicine) :
www.fhu-pacemm.fr
GFTF (Groupe Français de Transplantation Fécale) :
www.gftf.fr
REMIND (Groupe de Recherche sur les Maladies inflammatoires digestives) :
https://www.grouperemind.org/
Bâtiment Kourilsky
34 rue Crozatier
75012 PARIS
Sorbonne Université
27 rue Chaligny
75012 PARIS
