Thèse : Cindy LOBE – Rôle du facteur de transcription ZEB1 dans la progression et chimiorésistance du cholangiocarcinome

(Équipe Housset) — (commencée dans l'équipe Praz, mandature précédente)

Résumé : ZEB1 (Zinc finger E-box binding homeobox) est un facteur de transcription qui favorise l'invasion de la tumeur et les métastases en induisant une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) dans les cellules de carcinome. La TEM joue non seulement un rôle important dans le développement embryonnaire et la progression maligne, mais est également impliqués dans l'acquisition de propriétés des cellules souches cancéreuse (CSC) et la résistance aux traitements. L’objectif de ce travail était d’étudier l’implication de ZEB1 dans la progression et la chimiorésistance du CCA. Nos précédents travaux lors du premier article, ont montré une surexpression de ZEB1 dans les cellules résistantes au traitement anti-EGFR dans le CCA. Les données cliniques, ont révélé une expression de ZEB1 dans les échantillons humains de CCA et ont associé son expression à un mauvais pronostic. Pour les études in vitro, différents modèles d’études cellulaires ont été réalisés dans lesquels l’expression de ZEB1 a été soit invalidée soit forcée. Les résultats ont montré l’implication de ZEB1 dans la plasticité cellulaire caractérisé par la mise en place d’un phénotype de TEM et de CSC dans les cellules exprimant ZEB1 par rapport aux cellules contrôles. Les modèles d’invalidation de ZEB1 ont montré une inhibition de ces processus. Par ailleurs, les analyses de viabilité cellulaire ont permis d’identifier ZEB1 comme une facteur de résistance au traitement anti-EGFR dans les modèles de CCA. Les modèles d’invalidation de ZEB1 ont montré une re-sensibilisation des cellules au traitement anti-EGFR. En conclusion, nous avons démontré dans cette étude que ZEB1 contribuerait à la plasticité cellulaire et à la chimiorésistance des cellules de CCA, faisant de lui une cible de choix dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le CCA.

Mots-clés : ZEB1, cholangiocarcinome, transition épithélio-mésenchymateuse, cellules souches tumorales, résistance