Thèse : Isabelle SOURROUILLE – L'inactivation de l'O6-méthylguanine-DNA méthyltransférase (MGMT) constitue un évènement précurseur de la cancérogenèse MSI

(Équipe Duval)

L’inactivation du système de réparation des mésappariements de l’ADN (MisMatch Repair, MMR) favorise un processus oncogénique d’instabilité des séquences microsatellites du génome (MicroSatellite Instability, MSI). Les cancers colorectaux (CCR) MSI peuvent s’observer dans un contexte familial (syndrome de Lynch, SL) ou sporadique. Les cryptes MMR déficientes (MMR-Deficient Crypt Foci, MMR-DCF), lésions de la muqueuse non tumorale perdant l’expression d’une protéine MMR, pourraient constituer un événement prénéoplasique de la carcinogénèse colorectale MSI chez les patients SL. Dans certains CCR MSI, les cas dits «Lynch-like», le diagnostic de SL ne peut être posé avec certitude car aucune mutation germinale pathogénique MMR n’est identifiée, malgré une forte suspicion clinique et/ou phénotypique.
Nous avons confirmé que les MMR-DCF ne s’observaient que chez les patients SL. Par ailleurs, nous avons montré qu’elles étaient 3 fois plus fréquentes dans la muqueuse adjacente à la tumeur que dans la muqueuse distante. Nous avons identifié des MMR-DCF chez un patient «Lynch-like», ce qui est un argument diagnostique supplémentaire en faveur d’un authentique SL. Les MMR-DCF devraient donc être systématiquement recherchées dans la muqueuse adjacente dans ce contexte.
Par ailleurs, un défaut de champ en MGMT (O6-methylguanine-DNA-methyltransferase, une enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN) dans la muqueuse non néoplasique pourrait favoriser la cancérogénèse MSI, par un mécanisme de tolérance à la méthylation. En évaluant l’expression de la MGMT comparativement à l’expression des protéines MMR, nous avons pu constater que les MMR-DCF étaient plus fréquemment identifiées en cas de perte d’expression de la MGMT (p=0.004), et survenaient exclusivement en cas de présence d’un défaut de champ en MGMT. L’inactivation de la MGMT constituerait donc un événement précurseur favorisant l’apparition de MMR-DCF chez les patients atteints de SL.